Vorinostat ยารักษาโรคมะเร็งผิวหนัง

Vorinostat : ยารักษาโรคมะเร็งผิวหนัง

Vorinostat (Zolinza, Merck) เป็นยาใหม่ใช้รักษาโรคมะเร็งผิวหนังที่ cutaneous T-cell ระยะก้าวหน้า หรือการกลับเป็นซ้ำ นับว่าเป็นยาตัวแรกในกลุ่มยาต้านมะเร็งกลุ่มที่ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ Histone deacetylase ซึ่งเป็นกุญแจสำคัญในการควบคุมการถอดรหัสยีน
      การค้นพบยา vorinostat ซึ่งเป็น histone deacetylase (HDAC) inhibitor เป็นผลจากความพยายามที่จะเพิ่มประสิทธิภาพของสารกลุ่มไฮบริด โพลาร์ รุ่นที่หนึ่ง ซึ่งเหนี่ยวนำให้เซลล์แบ่งตัว จึงเกิดความสนใจศักยภาพของสารกลุ่มนี้ในการเป็นยาต้านมะเร็ง การศึกษาต่อมาจึงพบว่า สารกลุ่ม suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) นี้เป็นสารยับยั้งเอนไซม์ HDAC ที่มีฤทธิ์แรง เช่นเดียวกับ hydroxamic acid ตัวอื่นที่เคยมีรายงานแล้วคือ trichostatin A
      Vorinostat เป็นยายับยั้งเอนไซม์กลุ่ม HDAC ที่มีฤทธิ์แรง กลไกการ ออกฤทธิ์ต้านมะเร็งมีความซับซ้อนและยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ส่วนหนึ่งของการต้านการเจริญของเซลล์มะเร็งเกี่ยวกับการสะสมสาร acetylated histone ทำให้โครมาตินเปิดออก และเริ่มการถอดรหัสการผลิตโปรตีน ตัวอย่างเช่น ยีน p21 WAF1 ที่ถูกเหนี่ยวนำโดย vorinostat เกิดการยับยั้งการเจริญของเซลล์โปรตีน ที่มิใช่ฮิสโตนรวมทั้งแฟคเตอร์ที่ถ่ายทอดพันธุกรรม ต่างก็เป็น substrate ของเอนไซม์ HDAC ดังนั้นผลของยา vorinostat จึงน่าจะเป็นยาต้านมะเร็งได้
      Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) เป็นเนื้อร้ายของผิวหนังชนิด non-Hodgkin เป็นรูปแบบหนึ่งของมะเร็งของ T-cell โดยปรกติ T-cell เป็นเม็ดเลือดขาว ทำหน้าที่ควบคุมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันในร่างกาย มีหน้าที่ต่อสู้กับเชื้อโรคหรือสิ่งแปลกปลอม ในโรค CTCL เซลล์มะเร็ง T-cell ถูกตรึงไว้โดยเซลล์ผิวหนัง และเพิ่มจำนวนมากขึ้นกลายเป็นเนื้องอก โรคนี้เป็นในผู้มีอายุมากกว่า 50 ปี ในสหรัฐอเมริกามีผู้ป่วยโรคนี้ประมาณ 20,000 ราย และมีเพิ่มขึ้นปีละ 1,500 ราย
      ผลทางคลินิก Zolinza (vorinostat) ได้รับการอนุมัติให้จำหน่ายได้โดย US FDA เมื่อเดือนตุลาคม ค.ศ. 2006 อาศัยข้อมูลทางคลินิกที่ศึกษาโดยศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยดุ๊ค 2 โครงการ โครงการแรกเป็นการศึกษาความปลอดภัย และประสิทธิภาพของยา vorinostat ชนิดรับประทาน ในคนไข้ที่เป็นโรคมะเร็งผิวหนังชนิด cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) การศึกษาแรกเป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2b แขนเดียว ส่วนอีกการศึกษาเป็นการประเมินขนาดและเวลาในการให้ยา ในการศึกษาทั้ง 2 นี้คนไข้จะได้รับการรักษาจนกระทั่งโรคมีการลุกลามมากขึ้น หรือคนไข้ทนต่อพิษของยาไม่ได้ การศึกษาเป็นระบบเปิดแขนเดียว คนไข้มีอายุเฉลี่ย 60 ปี เป็นชาย 51% และหญิง 49% คนไข้ 18% เป็นโรค CTCL ระยะ 1B หรือ 2A และ 82% ของคนไข้อยู่ในระยะ 2B หรือระยะที่สูงกว่า คนไข้ทั้งหมดเคยได้รับการรักษาด้วยยาเข้าสู่ร่างกายมาแล้วเฉลี่ย 3 ครั้ง อาการของโรคทางผิวหนังจะถูกประเมินเชิงคุณภาพโดยนักวิจัยด้วยวิธี Modified Sevierily Weighted Assessment Tool (SWAT) คนไข้ได้รับยา vorinostat 400 มก. วันละครั้งเป็นเวลา 4 สัปดาห์ แล้วประเมินผลการใช้ยาจากสภาพผิวหนัง พบว่าการตอบสนองต่อการใช้ยาในภาพรวมคือ 29.7% (22 จาก 74 ราย) ของคนไข้ทั้งหมดที่ได้รับยา vorinostat ไม่น้อยกว่า 4 สัปดาห์ การตอบสนองนี้หมายถึงมีการตอบสนองอย่างสมบูรณ์คือไม่มีร่องรอยของโรค หรือการตอบสนองบางส่วน คือมีอาการลดลง 50% จากคะแนนการประเมินผล ของผิวหนังเปรียบเทียบกับเมื่อเริ่มต้น
      การศึกษาที่ 2 เพื่อศึกษาระยะเวลาการใช้ยาต่อการตอบสนองและต่อต้านการลุกลามของโรค ในการศึกษานี้ค่าเฉลี่ยระยะเวลาเริ่มการตอบสนอง น้อยกว่า 2 เดือน (55 วัน) ในคนไข้ทุกราย กล่าวคือ กว่าจะเห็นผลต้องใช้เวลาเกือบ 2 เดือน อย่างไร ก็ตามมีน้อยรายที่อาจจะต้องนานถึง 6 เดือน จึงจะเห็นผลการตอบสนองต่อยา ส่วนจะต้องให้ยานานเท่าใดยังต้องคอยผลต่อไปเนื่องจากการศึกษายังไม่เสร็จสิ้น คนไข้ส่วนใหญ่ยังต้องใช้ยาต่อไป แต่ก็ประเมินว่าเกินกว่า 6 เดือนในคนไข้ทุกราย ระยะเวลาเฉลี่ยในการกำเริบของโรคประมาณ 5 เดือน (148 วัน) ในคนไข้ทุกราย โดยใช้ค่าการกำเริบของมะเร็งเพิ่มขึ้น 25% ตามมาตรวัด SWAT
      ความปลอดภัยของยา vorinostat ได้รับการประเมินในคนไข้ 107 รายที่เป็น CTCL คนไข้ 86 รายได้รับยา vorinostat 400 มก. วันละครั้ง อาการข้างเคียงที่พบบ่อยมากคือ อ่อนเพลีย (52%) ท้องเสีย (52%) คลื่นไส้ (41%) รสชาติเปลี่ยน (25%) มีเกล็ดเลือดต่ำ (26%) หายใจขัด (24%) น้ำหนักเพิ่ม (21%) และกล้ามเนื้อกระตุก (20%)
      ขนาดการใช้ที่แนะนำคือ ใช้รับประทานร่วมกับอาหาร 400 มก. วันละครั้ง หากคนไข้ทนต่อยาไม่ได้จะลดขนาดยาเหลือ 300 มก. วันละครั้ง ร่วมกับอาหารเป็นเวลาติดต่อกัน 5 วันใน 1 สัปดาห์ การใช้ยา vorinostat อาจใช้ต่อเนื่อง หากไม่มีการกำเริบของโรคหรืออาการข้างเคียงมากเกินไป Zolinza เป็นยาแคปซูลจะต้องไม่เปิดหรือทำให้แตกก่อนใช้